复星乳腺癌新药获FDA快速通道资格认定

复星医药6月16日公告称，美国食品药品监督管理局(FDA)已于近日授予其新药ORIN1001用于治疗复发性、难治性、转移性乳腺癌(包括三阴乳腺癌)的快速通道资格(Fast Track designation)。

ORIN1001是复星医药子公司复星弘创(苏州)医药科技有限公司(简称“复星弘创)自主研发的具有新酶型靶点、新作用机制和新化学结构类型的首创(First-in-Class)小分子药物，用于治疗晚期实体瘤，其第一个探索中的适应症为复发性、难治性、转移性乳腺癌。截至 2019 年 5 月，复星医药集团针对该新药已累计研发投入为人民币约4547万元。

复星弘创由复星医药与海外科学家团队于2017年7月共同创办，目前在苏州、洛杉矶设立研发基地，聚焦小分子及癌细胞代谢相关的抗癌药物。复星弘创总裁曾庆平说：“ORIN1001获得美国FDA审评快速通道资格是对企业始终坚持用创新药解决未满足临床需求，给病人带来新希望的研发理念的一个阶段性认可。同时，该药物靶点是针对病态细胞的应激机制， 对多种适应症有一定的共通性，我们希望能在不久的将来快速拓展到其他多项适应症，并使其在全球尽快获批上市。”

三阴乳腺癌是乳腺癌是最“难治”的乳腺癌类型之一，指的是患者的雌激素受体、孕激素受体和人类表皮生长因子(HER-2)均表达为阴性的一种特殊的乳腺癌。三阴乳腺癌好发于40岁以下的年轻女性乳腺癌患者，几乎占到所有乳腺癌类型的15%-25%。三阴乳腺癌因其肿瘤细胞的高异质性，拥有非常高的侵袭性、复发率和转移性。由于缺乏有效的靶向治疗手段，三阴乳腺癌存在巨大的未被满足的临床需求。

FDA助攻

快速通道资格是FDA用于加速药物审评的监督工具之一，其余三种为突破性疗法认定，加速审批和优先审评资格。

2018年是FDA近20年来批准新药最多的一年，在其药物评估和研究中心(CDER)在年度报告中，将FDA在2018年的工作定义为“创新、效率和新进展的一年”：2018年FDA批准了59个新药上市，创下历史新高。往年FDA获批的肿瘤药是最大头，但2018年“孤儿药”强势胜出，在CDER发布的《2018年新药治疗批准》报告中， 59种新药中有34种(58%)被批准用于治疗罕见病的药物，影响人数在20万或更少的“孤儿”疾病上。

医疗是强监管强资本行业，在全球资本市场动荡不安的情况下，监管在近年来反而扮演了积极的角色。从中美市场来看，宽容的监管环境造就了目前资本对创新的高追捧，强化了大众对于创新药物的认知。

FDA药物评估和研究中心主任Janet Woodcock表示，在许多新的孤儿疗法中，CDER于2018年批准了第一种治疗罕见的遗传性佝偻病患者的药物；第一种治疗法布里病的口服药物，这种罕见的严重疾病可引起许多不良症状，包括手脚疼痛、烧伤、肾脏和心脏受损等。“我们还批准了一种治疗苯丙酮尿症患者的新药，这类患者出生时无法分解含蛋白质的食物和某些甜味剂，并且可能导致脑和神经受损。”

Janet Woodcock也将这些药物的获批归功于效率。“我们使用四种特定的监管工具来确保快速有效地加快审批决策：快速通道资格，突破性疗法认定，加速审批和优先审评资格。”

2018年，43个、占比73%的获批新药通过“优先审评”上市；4个(7%)药物获得了加速审批资格；获得“快速通道”的新药达到24个(41%)。其中95%的新药(56个)在第一个申请周期就获得了批准，“一个典型的周期通常需要六个月到一年的时间，有时可能会有一些问题导致审查延期至第二个周期，从而延迟患者使用药物的时间。从2011年到2017年，CDER批准了250种新药，其中205种(82%)在第一周期获得批准。”Janet Woodcock补充。

根据CDER的说法，突破性治疗的认定旨在帮助缩短潜在新疗法的开发时间，2018年获得突破性疗法认定的新药为14个(24%)。

此次复星医药获评的快速通道资格(FTD)旨在加速针对严重疾病的药物开发和快速审查。实验性药物获得快速通道资格，意味着药企在研发阶段可以与FDA进行更频繁的会晤，在提交上市申请后如果符合相关标准则有资格进行加速审批和优先审查，以及滚动审查的机会。滚动审查允许药企将其生物制品许可申请(BLA)或新药申请(NDA)中已完成的部分提交给FDA，而不必等到每个部分都完成后再审查整个BLA或NDA。

此前也有中国创新药企获得了FDA的认定，今年一月，FDA授予一款在研的BTK抑制剂zanubrutinib突破性疗法认定，用于治疗先前接受至少一次疗法的成年套细胞淋巴瘤(MCL)患者。

这款药物Zanubrutinib是由中国创新药企百济神州自主研发的新型BTK抑制剂，也是第一个在FDA获得突破性疗法认定的中国自主研发抗癌新药。

突破性疗法认定通道由美国FDA在2012年7月设立，旨在加快用于治疗严重疾病、并在早期临床研发阶段展现良好疗效的药品的开发和注册流程，是继快速通道、加速批准、优先审评之后，FDA又一重要的新药评审通道。

此前，zanubrutinib曾先后获得FDA授予3项孤儿药资格认定，并在2018年7月，得到FDA授予快速通道资格。百济神州计划于2019年或2020年初向FDA提交新药上市申请。

百济神州全球药政事务负责人闫小军表示：“突破性疗法认定的资格包括两个要点，一是治疗严重威胁生命的疾病，限定到肿瘤和其他威胁生命的疾病或者对患者状态影响很大的疾病。第二点更为重要，临床试验资料、效果和现有治疗相比需要具有非常明显的优势。目前国内很多药物还是me-too，me-better的药物都比较少，在临床效果上与现有治疗方法相比通常很难取得明显优势。”

本次zanubrutinib获得突破性疗法认定，也是得益于此前在一系列临床试验中展现的疗效，包括在套细胞淋巴瘤等多种B细胞恶性肿瘤中取得的良好数据。

根据规定，研发中的新药若获得突破性疗法认定，FDA将提供多种形式的支持，包括FDA官员的指导、有高级管理人员参与的组织承诺以及滚动式审评和优先审评的资格等。另一项好处是可以大幅缩短审批的时长，闫小军表示，“近几年拿到突破性疗法认定的基本上都能拿到优先审评，FDA的批准上市时间平均大概是5.5个月。”

差异化的挑战

但对于大多数国内创新药公司来说，要在国际上获得更多审评审批上的突破仍然是非常困难的。

一是高水平的重复投入。国内PD-1/L1、CAR-T的临床试验数量已经赶上了国际同行们，但临床试验的设计、数据、工艺以及能够抓住上市的时机等都是药物能够成功的关键因素。眼看着PD-1药物就要进入“混战”，大批后续的公司很难分到一杯羹。

“国内很多企业的科学家都有海归背景，从技术理念和开发上来说已经跟国外很接近，但从研发的严格性、分子调试和后期试验可能还要加强。”一位医疗投资人对21世纪经济报道表示，“现在投资人已经越来越理性和谨慎，布局PD-1、PD-L1的企业太多，如果不是有非常优秀的团队和具有特色的创新，很难在目前的局面中有出众的竞争优势。”

百济神州化学首席研发总监王志伟指出，立项的时候必须要有比较清楚的目标，“只有有好的数据，药物才能够有持久。具体到zanubrutinib，我们在选择潜在化合物的时候，会注意它的高选择性和专一性；也会给它更多的治疗窗口，使副作用尽量低。同时也希望针对这个靶点做出一个持久的、深入的一种作用，取得较高的疗效。”

除了药物初期的设计，另一大挑战是如何在海外做临床试验。

“在中国做临床试验价格越来越贵，现在一个病人费用差不多六七万美金；去海外做的价格更高，美国一个病人应该在10万美金以上。现在平均一个药做成基本要有15亿美元的投入，基本上80-90%的钱都砸在临床上，不是每家公司都有这样的实力和能力去海外做试验。”汪来解释，除了钱，“还需要有足够的团队支撑，跟FDA、欧洲药品管理局(EMA)做沟通、打交道，要跟海外很多KOL、医生沟通并让他们认同你的试验方案。对于很多小公司来说，目前还没有这方面的能力。”

高投入也意味着成功了就是回报丰厚的重磅药物。从未来市场上来看，Zanubrutinib的同类竞品伊布替尼在全球市场预计能达到100亿美元。

“通常来说，第二个进入市场的药物，会比第一进入市场的药物在市场份额上有明显的减少，第三个进入的又会进一步减少。里面关键点在于药是不是best-in-class。”百济神州高级副总裁汪来表示，百济神州的BTK抑制剂在国际上预计会是第三个进入市场的，第二个进入市场的是阿斯利康的Acalabrutinib。“通常第二个和第三个进入的药物所占市场份额大约是30%和10%，第一个可能会占到50%-60%。但即使是10%，带来的价值也不小。”

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