科研团队发现影响非小细胞肺癌化疗耐药的新机制

中国科学院昆明动物研究所官网25日发布消息：近日，中科院动物进化与遗传前沿交叉卓越创新中心、昆明动物研究所陈勇彬团队在《Theranostics》上发表论文，报道了PAQR4通过抑制Nrf2的泛素化降解来促进非小细胞肺癌化疗耐药的新机制，提示靶向PAQR4可能为非小细胞肺癌化疗耐药患者提供新的治疗方案。

肺癌是世界上发病率和死亡率极高的恶性肿瘤之一，而其中大约80～85%都是非小细胞肺癌患者，其5年生存率仅为15%。近年来，尽管肺癌的临床治疗手段日益丰富并取得了巨大进步，但由于众多患者确诊时已达晚期并对化疗耐受，未能达到预期治疗效果。

在此研究中，研究团队前期通过整合组学的方法，发现PAQR4在非小细胞肺癌组织和细胞中高表达，并于临床患者的预后负相关。在肿瘤细胞中敲低PAQR4表达，可以显著抑制肿瘤细胞的增殖能力。

进一步研究发现，PAQR4能与E3泛素连接酶Keap1一起竞争结合耐药相关转录因子Nrf2，从而抑制了Nrf2由Keap1介导的泛素化降解过程。Nrf2稳定表达并在细胞核中积累，激活了一系列抗氧化应激及耐药相关基因的表达。

该研究发现了调控Nrf2转录因子泛素化修饰及蛋白稳定性的新机制，提示未来筛选特异性靶向抑制PAQR4功能的先导化合物并联合化疗药物进行治疗，可以取得更好的临床疗效。

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